蕴可安™无创产前单基因病检测之SMA

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由于运动神经元存活基因1（survival motor neuron gene 1, SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病，遵循常染色体隐性遗传模式。

SMA患者脊髓前角运动神经元退化变性和丢失，会导致肌无力和骨骼肌萎缩，肢体麻痹，呼吸衰竭和死亡。SMA的发病率约为1/6000-10000个新生儿，是婴儿期最常见的致死性疾病。目前，中国约有3万名患者，携带率约为1/50。即便SMA特效药已进入医保，价格大幅下降，患者一生的用药负担仍至少为500万元，普通家庭难以承受……

2021年12月，L先生及其妻子F女士了解到蕴可安^TM上线后，就主动找到了我们。此前，L先生和F女士在2019年生育过一个SMA患儿小L，其症状主要是：重症肺炎,房间隔缺损，抽搐；2020年6月小L在我司进行了临床全外显子组测序+MLPA（针对SMA）项目。

MLPA家系结果显示小L的SMN1 基因存在7-8 号外显子纯合缺失；L先生和F女士分别是SMN1 7-8 号外显子缺失携带者。

先证者（小L）SMN1 基因存在7-8 号外显子纯合缺失结果

母亲（F女士）SMN1 基因7-8 号外显子杂合缺失结果

父亲（L先生）SMN1和SMN2基因的7-8号外显子杂合缺失结果

现F女士再次怀孕，孕周9周，由于家系中存在的遗传风险，他们需要进行产前诊断，但还没有到穿刺的时间，为了尽快得知胎儿患病风险，他们再次选择韦翰斯，在抽取F女士外周血（游离DNA保存管保存）及家属外周血后，通过靶向二代测序及生信分析（蕴可安™），发现胎儿为SMN1基因7-8 号外显子缺失携带者，发病风险低，F女士可安心待产。

为了打消受检者家属的疑虑，韦翰斯针对此项目提供免费保险，为我们的检测结果负责，如金标准诊断结果出现与蕴可安™结果不一致的情况，最高可赔付50万元。

SMN2基因与SMN1基因高度同源，各自含有9个外显子，仅有5个碱基的差别。SMN基因表达合成SMN蛋白，即运动神经元存活蛋白，该蛋白决定了人类运动神经元的存活。

通常情况下，SMN1基因为主，SMN2基因为辅，SMN1基因承担了在体内指导合成SMN蛋白的主要职责。一旦SMN1基因发生突变，人体内的SMN蛋白就会缺失或显著减少，导致脊髓性肌萎缩症。

SMN1和SMN2这5个核苷酸的不同会导致SMN2蛋白加工过程中跳过外显子7，从而产生截短无功能的SMN蛋白。这种SMN蛋白在体内非常不稳定，很快就被降解掉，只有大约10%的SMN2会合成正确的全长蛋白来维持脊髓运动神经元的存活。不同患者体内SMN2基因的拷贝数是不同的，当SMN2拷贝数越高时，患者表现出来的症状越轻。

在SMA特效药物被批准上市之前，除了支持性治疗和辅助通气等为数不多的治疗方式外，患儿只能在全身肌肉逐渐萎缩的过程中，等待死亡的到来。直到2016年，美国FDA才批准了第一款治疗SMA的孤儿药——诺西那生钠（Nusinersen，商品名 Spinraza）。近两年，美国又有两款药物批准上市，Onasemnogeneabeparvovec-xioi（商品名 Zolgensma）和Evrysdi(商品名 Risdiplam)。2019年2月，国家药品监督管理局正式批准诺西那生钠注射液治疗SMA。上市初期，该药定价为69.97万元，21年年初，药品降价至55万元。但对于患者家庭来说，仍然是用不起的天价药。21年11月，国家医保局和药企进行了长达一个半小时的谈判，价格一路从5万降至3万。一个SMA患儿一生的用药费用约3*4（初期4剂）+60*3*3（每年3剂，以60周岁计算）=552万元。

Nusinersen（美国及欧盟注册商品名 Spinraza）是全球首个治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物。2019年2月Nusinersen进入中国，商品名为诺西那生钠注射液，成为国内首个获批上市治疗SMA的药物。Spinraza是一种反义寡核苷酸，与SMN1外显子7的单链pre-mRNA下游结合，修饰mRNA剪接，增加全长SMN蛋白的产生，进而改善神经功能并起到控制肌肉的疗效，适用于所有年龄的I型、II型和Ⅲ型SMA患者。

Zolgensma是一种治疗Ⅰ型SMA的基因替代疗法，使用重组腺病毒载体AAV9递送外源性SMN1基因导入患者体内，让患者可以正常生成SMN蛋白，从而改善运动神经元功能和生存，一次静脉注射给药治疗即可长期缓解甚至治愈这一疾病。该款药物是全球唯一一款获批上市的SMA一次性治疗方案，定价为212.5万美元，是目前全球最昂贵的药物。

首款口服疗法Evrysdi于2020年8月获美国FDA批准上市，用于治疗2个月以上婴幼儿和成人型SMA患者。该口服疗法为SMN2基因的小分子mRNA剪接修饰剂，可提高正常SMN蛋白的产生来治疗SMA，缓解患者症状。

作为唯一一款国内可用的SMA药物，我们来看下它的治疗效果（数据来源spinraza官网）：

Spinraza的三期临床研究ENDEAR研究是一项为期13个月的、全球性多中心、双盲、假对照的三期临床研究，研究受试者是121名婴儿早发型SMA患者。研究的最终数据分析显示，与未接受治疗的患者相比，接受Spinraza治疗的婴幼儿患者在运动机能方面表现出显著的统计学改善（51% vs.0%, P<0.001），包括全头部控制力、翻身的能力以及独立坐与站的能力。

研究受试者是126 名2-9岁的晚发性SMA患者，试验为期15个月，研究结果显示SPINRAZA 显着改善晚发性SMA儿童整体运动以及上肢功能，用药6个月即可开始看到改善。

另一组受试者为28名2-16岁晚发性SMA患者：11人患有2型，17人患3型，试验为期3年，56% (5/9) 的人在第3年看到了明显改进。100% (7/7) 在步行距离方面取得显著改善。

1名SMA2患者获得了行走能力                               2名SMA3患者恢复了行走能力

研究表明，1型SMA患儿在13.5个月时将无法存活或需要永久通气，该研究收集了25名6周及以下尚未出现SMA症状的婴儿（症状前患儿），用药后经过3年随访，100%的患儿在没有永久通气的情况均正常存活。

Spinraza最常见的不良反应是呼吸道感染和便秘。给药后患者可能出现凝血异常和血小板减少，包括急性重度血小板减少，可能增加出血并发症的风险。Spinraza有潜在的肝毒性和示潜在的肾毒性。另外，使用Spinraza治疗过程中还需要反复鞘内注射，如果使用透视指导注射，由于药物积累、感染风险和暴露于辐射，会产生潜在的安全隐患。